多细胞生物如何从受精卵通过增殖、分化，在时空间中精确产生丰富多样的细胞类型，是一个发育生物学和生物物理的基础问题。
近日，北京大学汤超实验室和张磊实验室在Cell Reports Physical Science发表文章Efficient co-programming of intercellular mechanics and signaling for complex developmental patterns [https://doi.org/10.1016/j.xcrp.2026.103344]，系统结合生物实验与物理计算，建立起秀丽隐杆线虫（Caenorhabditis elegans，C. elegans）早期胚胎发育的单细胞形态力学架构，解析细胞力学、信号转导协同推动细胞类型分化、实现复杂发育斑图的耦合机制（图1）。
图1. 以秀丽隐杆线虫胚胎发育为例的生物观测与物理重构
1. 线虫发育中细胞类型的密集分化过程
线虫能形成皮肤、肌肉、咽喉、神经、肠道等众多组织器官，且拥有单细胞级别的分化精度，因此成为过去半个世纪内发育生物学界最为广泛使用的模式生物之一。虽然许多负责细胞分化的分子机制（特别是执行胞间通讯的Wnt和Notch信号）已经被发现，但线虫如何在时空间内对分子机制进行规划、实现增殖细胞群密集且精确的分化，依然缺乏系统的认识（图2）。
图2. 线虫发育的细胞类型分化、组织器官形成。
2. 线虫胚胎发育的保守细胞连接组
研究团队重点关注横跨1-2-3-4-6-7-8-12细胞期内的三次重要信号程序（即第1次Notch信号、Wnt信号、第2次Notch信号），利用前期发表的17个线虫胚胎的定量数据统计出保守细胞连接组（图3）。
图3. 线虫胚胎发育中保守的细胞连接组。
3. 基于多相场模型的力学架构推断与重建
为了搭建用于大规模虚拟实验的数字胚胎，研究团队应用多相场模型模拟细胞分裂、形状、位置、尺寸、张力、黏性等生物物理细节，通过搜寻、推断力学关系重建起直至12细胞期的单细胞形态以及保守细胞连接组（图4）。
图4. 基于多相场模型的力学架构推断与重建。
4. 自然进化的信号程序充分利用细胞连接组信息
假设任意两个类型的细胞之间可以编码信号，则基于邻居关系的连接组信息将直接决定一个信号能否成功产生一个新的细胞类型。简单地说，如果一个类型的细胞内，只有一些细胞与信号源接触（存在连接）而另一细胞不与信号源接触，则两部分将可能分化为不同细胞类型。研究团队对1-12细胞期内所有可能的信号程序进行理论穷举，发现存在近2百万组解，只有约3百组解能完全避免无效信号（图5）。在这些解里，过半细胞连接从来不被使用（即完全不具备承担信号转导、细胞分化功能，比如2细胞期AB-P1，3细胞期ABp-P1，4细胞期ABp-EMS，6细胞期ABpr-EMS，7细胞期ABpr-E，8细胞期C-P3、12细胞期ABala-ABalp）；相反，~12%细胞连接使用频率高于1/3（即特别具备承担信号转导、细胞分化功能，比如现实中被使用的4细胞期ABp-P2, 7细胞期E-P2, 12细胞期ABalp-MS/ABara-MS）。因此，现实信号程序巧妙地充分利用了细胞连接组信息。
图5. 产生不同细胞类型数目的信号程序案例。
5. 自然进化的信号程序对细胞分裂时间、运动噪声、黏性改变具备鲁棒性。
过去实验与计算研究表明，如果细胞分裂时间被推迟，细胞可能发生过度运动，从而破坏原计划的位置和连接组。为探究该破坏是否影响后续信号程序，研究团队在多相场模型中延长细胞分裂时间，发现虽然细胞位置和连接组发生许多变化，但服务于信号转导、细胞分化的局域连接关系并未变化，说明该连接关系很鲁棒（图6）。
图6. 自然进化的信号程序对细胞分裂时间延长具备鲁棒性。
进一步，研究团队在多相场模型中持续引入细胞运动和黏性干扰，发现虽然细胞位置和连接组发生许多变化，但服务于信号转导、细胞分化的局域连接关系并未变化，说明该连接关系依然很鲁棒（图7）。比如，在100组独立模拟中，ABalp-MS/ABara-MS连接保守度高达99%，而其姐妹连接ABalp-MS/ABara-MS保守度为0%。
图7. 自然进化的信号程序对细胞运动噪声、黏性改变具备鲁棒性。
6. 鲁棒的局域连接关系取决于细胞分裂方向与前期胚胎结构。
过去已有实验研究表明，细胞分裂方向受胞间信号等分子机制调控。为了探究其是否支持后续信号程序，研究团队在多相场模型中模拟阻断Wnt信号调控后的细胞分裂方向，发现细胞位置和连接组发生许多变化，且服务于信号转导、细胞分化的局域连接关系也一并变化，说明细胞分裂方向及其决定的初始胚胎结构将持续影响未来承担信号转导、细胞分化的细胞连接（图8）。
图8. 鲁棒的局域连接关系取决于前期的细胞分裂方向与初始胚胎结构。
7. 自然和合成语境下的信号程序自主进化。
理解细胞如何执行信号程序以实现通讯和分化，既是自然发育也是合成发育的重要问题。在自然系统中，基于已知目标细胞类型反推背后可能的信号程序，能够指引寻找未知分子机制，而相同的过程则可以在合成系统中指引信号程序的工程设计。为了证明其可行性，研究团队将线虫胚胎与基于细胞类型-黏性共分化的synNotch细胞球以细胞类型数目为目标进行信号程序的自主进化，成功设计具备不同斑图复杂度的鲁棒程序（图9）。该框架未来可以被用于自然信号推断与合成信号设计。
图9. 自然（以线虫胚胎为例）与合成（以synNotch细胞球为例）发育的信号程序自主进化。
8. 研究团队
北京大学定量生物学中心/生命科学联合中心汤超教授、北京大学北京国际数学研究中心/数学科学学院/定量生物学中心/国际机器学习研究中心/张磊教授为文章的共同通讯作者；北京大学博士生关国业（现哈佛医学院/丹娜法伯癌症研究院博士后）、四川大学本科生张千里（现北京大学生命科学联合中心博士生）、北京大学博士生匡翔宇（现加州大学尔湾分校博士后）为文章的共同第一作者。
