肿瘤微环境中的肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）是一类高度可塑性的免疫细胞，其功能状态受细胞起源、肿瘤进程及微环境信号等多重因素调控，从而形成多种异质性亚群。但驱动这些亚群形成的关键性肿瘤微环境（TME）因子及其分子机制尚未明晰。

近日，北京大学定量生物中心曾泽贤团队与合作者在Cancer Immunology Research在线发表了题为：Functional genetic screens reveal key pathways instructing the molecular phenotypes of tumor-associated macrophages的研究，创新性地将CRISPR功能筛选与转录组和空间组学结合，系统揭示了肿瘤来源乳酸、前列腺素E2（PGE2）与GM-CSF三大核心因子（LGP因子）在TAM表型可塑性中的关键作用。为了研究肿瘤诱导巨噬细胞的极化，研究者首先建立了体外肿瘤细胞诱导巨噬细胞极化的模型（Tumor-educated macrophages），并通过CRISPR筛选技术发现了驱动巨噬细胞向“促血管生成”表型极化的关键基因和通路。

筛选结果显示，巨噬细胞中多种与代谢和细胞因子相关的分子通路富集，如GM-CSF受体和PGE2受体，表明肿瘤通过细胞因子和代谢产物共同塑造巨噬细胞的极化。在小鼠体内，巨噬细胞展示出多种分子亚型，而肿瘤分泌的细胞因子和代谢产物如何塑造不同的巨噬细胞亚群？有趣的是，作者发现肿瘤细胞分泌的三种分子（乳酸、PGE2和GM-CSF）的不同组合能够推动不同亚型巨噬细胞的形成。例如，乳酸和PGE2促进巨噬细胞向“促血管生成”（Angiogenic Mac）表型极化；GM-CSF单独则促进巨噬细胞分化为MHC-II高表达表型（MHC-II⁺ Mac）；乳酸和GM-CSF的组合则使巨噬细胞分化为干扰素程序表型（ISG⁺ Mac）。值得注意的是，乳酸和PGE2在促进促血管生成表型的同时，会显著抑制MHC-II⁺表型的产生，从而导致MHC-II⁺与促血管生成表型的互斥性。事实上，肿瘤相关巨噬细胞在表型上的“二分性”（Dichotomous），即促血管生成与促炎（MHC-II⁺）表型的互斥分布已被广泛报道（1），而本研究的发现从机制上解释了这一二分性的分子基础。进一步地，作者通过空间转录组联合空间代谢组学的方法，对巨噬细胞的亚型分布及其周边代谢产物进行了相关性分析。结果发现，在乳酸和PGE2相对富集的区域，促血管生成亚型巨噬细胞相对富集；而在高脂肪酸代谢区域，则富集更多的MHC-II⁺巨噬细胞，表明巨噬细胞的亚型受到代谢产物的时空调控。综上所述，该研究揭示了肿瘤分泌的有限数量的细胞因子和代谢产物通过不同组合可以塑造多样化的巨噬细胞亚型，提出了一种解释巨噬细胞异质性的分子机制。同时，本研究首次系统性地阐明了肿瘤微环境因子如何通过协同和拮抗作用塑造TAMs的分子表型和空间分布，为理解肿瘤相关巨噬细胞的分子表型形成提供了重要的理论依据。

清华大学基础医学院已毕业博士生卢幼学，北京大学定量生物学中心博士生罗策为该论文的共同第一作者。清华大学基础医学院潘登、北京大学定量生物学中心曾泽贤、武汉大学中南医院汪付兵为本文的共同通讯作者。

原文链接：https://doi.org/10.1158/2326-6066.CIR-25-0488

参考文献：

1. L. Zhang, Z. Li, K. M. Skrzypczynska, Q. Fang, W. Zhang, S. A. O’Brien, Y. He, L. Wang, Q. Zhang, A. Kim, R. Gao, J. Orf, T. Wang, D. Sawant, J. Kang, D. Bhatt, D. Lu, C.-M. Li, A. S. Rapaport, K. Perez, Y. Ye, S. Wang, X. Hu, X. Ren, W. Ouyang, Z. Shen, J. G. Egen, Z. Zhang, X. Yu, Single-Cell Analyses Inform Mechanisms of Myeloid-Targeted Therapies in Colon Cancer. Cell 181, 442-459.e29 (2020).