生物振荡广泛存在于生命系统中，从基因表达、信号传导到生理节律，其核心功能之一是为下游生理过程提供精确的时间参考。然而，由于细胞内有限的分子拷贝数以及生化反应的内在随机性，系统常面临振荡幅度波动、周期漂移和相位扩散等干扰。如何维持生物振荡系统的鲁棒性与相位相干性，始终是系统生物学与非线性动力学领域的关键基础科学问题。
2026年7月22日，北京大学前沿交叉学科研究院定量生物学中心、北大-清华生命科学联合中心汤超课题组，联合清华大学生命科学学院吝易课题组、物理系曹远胜课题组，在国际学术期刊 Cell Systems 上发表了题为“Dynamic condensates enhance the robustness of biological oscillation”的研究论文。该研究深度结合常微分方程（ODE）数学建模、非线性动力学分析与细胞学实验，系统揭示了由RNA结合蛋白（如ATXN2）形成的相分离凝聚体，如何通过其动态组装过程增强转录-翻译反馈回路（TTFL）的稳健性，并首次提出了凝聚体作为“时间调节器”的通用网络设计原理。
模型构建：基于常微分方程的“双区室”动力学框架
为解析动态凝聚体影响生物钟鲁棒性的机制，研究团队构建了一个表征标准转录-翻译负反馈环路（TTFL）的常微分方程（ODE）模型。该模型涵盖了mRNA生成、蛋白质表达，并通过多步磷酸化级联引入了维持持续振荡所需的关键时间延迟。
在此基础上，研究创新性地提出了“双区室”翻译模型：将系统整体的净翻译速率定义为细胞质（稀相）与凝聚体（浓相）内翻译速率的体积加权平均值，其核心机制为一个随凝聚体体积线性增长的翻译放大因子。该模型成功通过了关键实验观测的基准测试，不仅准确映射了真实系统中 Per2 mRNA、ATXN2凝聚体与PER2蛋白依次达峰的相位关系，且高度吻合了“凝聚体缺失仅降低蛋白振幅而不改变系统周期”的生物学特性。这一理论框架为探究时间依赖的凝聚体体积如何维持生物振荡的相干性奠定了坚实的数学基础。（图1）
图1. 转录-翻译反馈环路模型及动态凝聚体调节昼夜节律的实验证据。
（一）静态凝聚体加剧“转录-翻译”权衡，限制昼夜节律极限环的稳健性
哺乳动物生物钟的维持高度依赖于具延时的转录-翻译负反馈环路。研究团队基于凝聚体、mRNA和蛋白质的三变量ODE模型及分岔分析（Bifurcation analysis），揭示了一个非线性动力学限制：若假设相分离凝聚体保持静态，其对翻译速率的提升势必推高核内抑制蛋白的水平，进而对转录过程产生强烈的反馈抑制。
这种“翻译增强—转录抑制”的内在拮抗效应，导致mRNA与蛋白质的振幅无法同时维持在较高水平。由于极低的mRNA拷贝数会显著放大系统内的泊松噪声（Poisson noise），静态凝聚体无法有效提升时钟的相干性。这表明在负反馈振荡器中，单纯的静态翻译增强会以牺牲mRNA水平为代价，最终削弱整体回路的鲁棒性。（图2）
图2. 静态凝聚体增强翻译但抑制转录，从而限制了生物钟的相干性。
（二）动态凝聚体在时间上分离翻译增强与转录抑制，突破固有权衡
与静态假设截然不同，活细胞实验观察到ATXN2凝聚体呈现出随昼夜周期波动的节律性动态振荡。在模型中引入随时间演化的凝聚体变量后，研究发现：当动态凝聚体与核心TTFL实现适度相位对齐时，系统能够突破固有的动力学权衡。
相平面（Phase portrait）分析表明，凝聚体在翻译需求高的阶段迅速生长，而在转录抑制需求强的阶段逐渐溶解。这一机制在时间维度上巧妙地将“翻译增强”与“转录抑制”两个物理过程剥离，使得mRNA和蛋白质能够在各自的不同相位维持极高水平。随机模拟证实，这种动态调控机制可大幅延长生物钟的相干时间（以周期数为单位），且模型推导出的最优放大倍率与体外实验观测值高度一致。（图3）
图3. 由TTFL前馈环路驱动的动态凝聚体能够维持mRNA和蛋白质的高振幅。
（三）“混合架构”介导相位偶联，核心生物钟基因敲低实验予以验证
进一步，研究探讨了驱动大分子凝聚体振荡的非线性电路设计，提出两种理论上可行的网络拓扑结构：“前馈驱动型”（凝聚体转录完全由核心TTFL驱动）与“混合架构”（Hybrid motif，即凝聚体自身具有自发或阻尼振荡能力，同时接受TTFL的弱相位调节）。模型预测显示，“前馈型”需要极强的驱动力才能实现充分的翻译放大；而“混合型”在弱耦合状态下即可实现稳健增强，且对两振荡器间的固有周期错配具有更强的宽容度。（图4）
图4. 由TTFL进行相位调节的独立凝聚体振荡混合架构增强了蛋白质的表达与相干性。
为在真实生物网络中区分这两种机制，团队在U2OS细胞系中对 Per2、Bmal1 和 Clock 等核心TTFL组分进行了基因敲低实验。结果显示，在核心TTFL受损后，ATXN2 mRNA的节律几乎完全消失，但ATXN2蛋白凝聚体仍保留了周期约24小时的残余振荡（尽管振幅有所下降）。这一关键证据强有力地支持了“混合架构”模型，即：凝聚体具有独立于核心转录机制的内在振荡能力，其相位受TTFL温和调节，从而精确优化了翻译增强的时序。（图5）
图5. 结果概述及敲低实验支持ATXN2凝聚体独立振荡但受TTFL调节的混合架构模型。
总结与展望：凝聚体作为时空双重调控元件
该项研究将生物大分子相分离的功能，从传统的“静态空间组织者”历史性地拓展为高度动态的“时间调节器”。通过严密的数学物理建模与细胞学实验验证形成的闭环，系统揭示了动态凝聚体如何通过时间分隔（Temporal separation）翻译增强与转录抑制，进而提升生物振荡系统抗噪能力的普遍原理。这一数理机制不仅深刻解释了哺乳动物昼夜节律钟的运作逻辑，还可能广泛存在于细胞周期、NF-κB信号传导、p53应激响应等涉及生化拮抗反应的复杂振荡系统中。该成果为理解天然振荡网络的高维动态调控机制，以及未来设计合成生物学人工振荡器提供了重要的理论框架。
北京大学/西湖大学汤超教授、清华大学生命科学学院吝易副教授、清华大学物理系曹远胜副教授为该论文的共同通讯作者。北京大学-清华大学生命科学联合中心（CLS项目）博士生王任玉为该论文的第一作者。清华大学生命科学学院博士后黎博雅、博士生熊诗玥对本研究作出了重要贡献。本研究得到了国家重点研发计划、国家自然科学基金、科技创新2030-重大项目、北京大学-清华大学生命科学联合中心、膜生物学国家重点实验室及清华大学笃实计划等机构与项目的大力支持。
原文链接： https://doi.org/10.1016/j.cels.2026.101680
